רקע
בשנת 1959 התגלה כי PCP – Phencylidine , הוא חומר הרדמה יעיל. במקביל, התגלו תכונותיו הסכיזופרנומימטיות ובעקבות תופעות אלו ה Phencylidine ננטש למרות שהניסיונות לגילוי נגזרותיו הפחות מסוכנות נמשכו. אחד החומרים שנתגלה בנסיונות אלו הוא קטמין (Ketamine), חומר אנטגוניסטי לקולטן גלוטמט מסוג (N-methyl-D-aspartae (NMDA receptor antagonist קטמין הינה מולקולה בעלת אפיניות גבוהה, לא תחרותית, לקולטני NMDA ומאז גילויה משמשת ברפואה אנושית ווטרינרית בעיקר לצורך הרדמה והפחתת כאב. קטמין חוסם מסלולי תקשורת בין נוירונים ובכך גורר שרשרת תגובות תאיות והתנהגותיות.
מבחינה פרמקולוגית, קטמין מסווגת כחומר הרדמה דיסוציאטיבי שאף הוא בעל תכונות סכיזופרנומימטיות אך בעל פרופיל פרמקוקינטי בטוח במיוחד. הבטיחות הגבוהה של קטמין הינה בשל השפעתו הנמוכה על מערכת הנשימה והלב ביחס לחומרי הרדמה אחרים ועיקר התווייתו ברפואה הוא להרדמה, טשטוש ושיכוך כאב. מאז תחילת שנות האלפיים, בעקבות סדרה של מחקרים קליניים, נעשה שימוש בקטמין ברחבי העולם בעיקר בקליניקות פרטיות ובמחקרים לטיפול במגוון של הפרעות פסיכיאטריות ובראשן שימוש בקטמין כטיפול מהיר לדיכאון (rapid acting anti-depressant).
השפעות סוביקטיביות
ההשפעות ההלוצינוגניות של קטמין התגלו דרך השימוש שלו להרדמה ודרך זליגתו לרחוב והתפשטות שימוש פנאי והתמכרות אליו. סקירת דיווחים מרופאים וחוקרים מראה שבכ-40% מהמטופלים, דקות ספורות לאחר מתן החומר תוך ורידי או תוך שרירי, מתרחשות הזיות ראייה ושמיעה, עוררות והתנהגות לא רציונלית סכיזופרנומימטית שלרוב שוכחות לאחר כ-45-60 דקות.
המצב הפסיכדלי דיסוציאטיבי שקטמין משרה נחקר באופן יסודי ומעמיק בניסויים של הפסיכיאטר, מדען המוח והפסיכונאוט האמריקאי פרופ’ ג’ון לילי. לילי דיווח באופן שיטתי על השפעות סובייקטיביות הנגזרות מיחסי מינון-תגובה (מפורטים בספרו Ketamine Dreams and Realities) ע”י ניסויים שערך על עצמו, במקרים רבים, כאשר הוא בתוך תא ציפה מבודד. התיאורים הראשוניים של לילי תרמו רבות להבנת שינויי התודעה והתפיסה הדרמטיים המושרים ע”י בקטמין.
בין השינויים שתוארו ואוששו במחקרים נוספים נכללו: תחושות של עזיבת הגוף, תחושת קיום ללא גוף, ניסיון של מוות פסיכולוגי ולידה מחדש של העצמי (כלומר, חוויה של כמעט מוות near death experience מוכרת גם בסלנג כ- K-hole), תחושות של פירוק האגו ואובדן הזהות, תחושת התעלות זמן ומרחב, חזיונות חזקים מבחינה רגשית (למשל קרובי משפחה שנפטרו, “מלאכים”, “רוחות”), מפגשים עם דמויות דתיות ומיתולוגיות, מפגשים עם יצורים חיים מעולמות אחרים, חוויה מחדש של תהליך הלידה, חלומות וזיכרונות חיים של העבר או העתיד, אמונה אינטואיטיבית שהחוויה היא מקור של אמת אובייקטיבית על טבעם של הדברים, רגשות עמוקים של שלווה ושמחה, תחושת התעלות זמן ומרחב, תחושות של קשרי גומלין מיסטיים עם כל האנשים ועם הטבע, תחושת של קדושה.
מנגנון פעולה
ברמה הנוירופרמקולוגית, מנגנוני הפעולה האחראים להשפעות מרחיבות התודעה וההפחתה בתסמיני דיכאון וחרדה עדיין נחקרים. בניגוד לרוב התרופות האנטי דכאוניות המיוחסות לפעילות על קולטני ומעכבי ספיגה של סרוטונין, פעילות קטמין העיקרית מיוחסת להגברת הפעילות של הנוירוטרנסמיטור גלוטמאט. קטמין הוא חומר אנטגוניסטי לקולטני NMDA במוח וגורם גם לביטוי מוגבר של α-amino-3 hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (קולטני AMPA), המווסתים מגוון של מסלולי תקשורת עצבית גלוטמינרגית במערכת הלימבית. פעולות אלו, המפעילות ומגבירות ביטוי של קולטני AMPA, גורמות גם לייצור מוגבר של חלבון נוירוטרופי מוחי (BDNF), הפעלת קולטן איתות שלו (tropomyosi receptor kinase B (TrkB, הפעלת של מסלול rapamycin י (mTOR), השבתת גליקוגן סינתזה קינאז 3 (GSK-3), וכן עיכוב של הזרחון של eEF2 קינאז. בנוסף לחסימת קולטן ה- NMDA הגוררת את הקסקדות המתוארות, מטבוליט פעיל של קטמין הידוע כ- hydroxynorketamamine מפעיל בעקיפין קולטני AMPA באופן דומה ועשוי גם הוא להיות מעורב בתופעות נוגדות הדיכאון המהירות של קטמין. בנוסף להשפעות עיקריות אלו קטמין מעלה רמות דופמין בעוד רמות סרוטונין ו GABA אינן מושפעות באופן משמעותי
מבחינת פעילות המוח מחקרי PET, MEG, וfMRI שנערכו בעשורים האחרונים הדגימו כי לקטמין השפעה על האינטראקציה בין האונה הקדמית לבין המערכת הלימבית ועל פעילות במנוחה של רשת ברירת המחדל במוח (default mode network). שינויים דומים בפעילות מוחית נצפו גם בצריכת חומרים פסיכדלים אחרים כגון LSD פטריות ונקשרו בתופעות פסיכולוגיות כגון התמוססות האגו, חזיונות ותחושת התמזגות עם הסביבה. כיוון מנגנוני אחר הוצע לאחרונה והראה כי עיכוב חריף של איזור ה-Hebunala הלטרלי במערכת הלימבית של המוח, איזור הקשור בין היתר עיבוד מידע שלילי מהסביבה, עשוי אף הוא להיות קשור בהשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין.
סקירה מלאה של תופעות לוואי וסיכונים הקשורים במינונים פסיכיאטריים של קטמין ניתן למצוא כאן.
בטיחות, רעילות ותופעות לוואי
יעודכן בקרוב…
מחקר ושימוש קליני
ב-1973 פורסם המחקר הראשון שבדק השפעות שימוש בהשפעות מרחיבות התודעה של קטמין על מטופלים במוסד פסיכיאטרי עם מגוון אבחנות. במחקר שבוצע בבית החולים האוניברסיטאי של שיראז אירן, ניתן קטמין במתן IV של בין 0.2-1 מ”ג/ק”ג משקל גוף ופסיכיאטרים בחנו את האפקט מרחיב התודעה ע”י ראיונות עם הנבדקים. החוקרים מצאו שבמינון מעל 0.4 מ”ג/ק”ג כל 96 הנבדקים הדגימו abractive reaction חוויות פריקה של רגשות מודחקים כאשר הם מדווחים על חוויה מחדש של זכרונות ילדות מודחקים, דיבור עם ישויות אלוהיות וראייה של כל מהלך חייהם עד כה כמתבוננים מחוץ לגופם. מחקר ראשוני זה אינו עומד בסטדנרטים קליניים של ימינו אך מהווה את הפריצה של קטמין ככלי בארגז הכלים של בריאות הנפש. מאז בוצעו עשרות מחקרים בתחומים שונים בפסיכיאטריה כשבמרכזם שימוש בקטמין לטיפול בדיכאון ובהתמכרויות.
דיכאון ואובדנות
החל משנת 2000 פורסמו מספר מחקרים המראים שלקטמין אפקט אנטי דכאוני מהיר ומשמעותי. מספר מטה-אנליזות שפורסמו בשנים האחרונות מצביעות על אפקט בינוני עד גדול בהורדות תסמינים דכאוניים בטיפול במינונים נמוכים של 0.1-0.5 מ”ג/ק”ג במתן תוך ורידי או תוך שרירי. בנוסף קטמין הוכח במספר מחקרים קליניים כמפחית מחשבות אובדניות בתוך מספר שעות ובמשך שבוע ממתן תוך ורידי. ההשפעה המהירה של קטמין חשובה מאחר ומרבית התרופות האנטי דכאונית הקיימות כיום בארגז הכלים הפסיכיאטרי מפחיתות אובדנות רק לאחר טיפול ממושך של מספר שבועות ובמקרים מסוימים עלולות אף להגביר אובדנות בתחילת הטיפול. פרופיל תופעות הלוואי המדווחות במינון זה בשימוש חד פעמי הוא מינורי ולכן הטיפול יכול להינתן במרפאות בקהילה עם צוות מינימלי. הטיפולים מבוצעים בדגש תרופתי וברוב המקרים אינם נתמכים בפסיכותרפיה עם פרוטוקול מובנה.
מספר חברות מסחריות בחנו פיתוח של ספריי לשימוש יום-יומי בקטמין. Esketamine, האננטיומר הפעיל יותר של קטמין, נמצא תחת פיתוח של ג’ונסון אנד ג’ונסון כתרסיס לאף.
שימוש מיטיב נוסף לקטמין זוהה ע”י פסיכיאטרים שהבחינו בהשפעות אנטי דכאוניות בשימוש בחומר ההרדמה טרום טיפול בנזעי חשמל (ECT). טיפול ב ECT נותר הטיפול האפקטיבי ביותר לדיכאון עמיד וכחלק מהטיפול ישנו שימוש בהרדמה מלאה. שימוש בקטמין להרדמה בנוסף לחומרי ההרדמה המסורתיים במהלך סבב טיפול ב ECT (פרופופול או תיאופנטל) נמצא כמפחית תופעות לוואי קוגניטיביות של הטיפול (זיכרון, יכולות ניהוליות והתמצאות) , מגביר השפעה אנטי-דפרסנטית מייד לאחר סבב הטיפול הראשון ומפחית פרכוסים. יחד עם זאת, מחקרים נוספים מהשנים האחרונות לא מצאו יתרון משמעותי לשימוש בקטמין לעומת פרופופול (propofol) בשילוב עם ECT.
התמכרויות
הרופא הרוסי יבגני קרופיצקי דיווח על תוצאות חיוביות של שימוש בקטמין כחלק מטיפול בהתמכרות לאלכוהול הרותם את האפקט הדיסוציאטיבי הפסיכדלי של הקטמין לשינוי פנימי עמוק ו”מטלטל” את המכורים. בניגוד לשימוש במסגרת טיפול בדיכאון קרופיצקי פיתח שיטה ספציפית ומקיפה של פסיכותרפיה נתמכת-קטמין הכוללת שלושה שלבים עיקריים- הכנה, ניהול ואינטגרציה, באופן דומה לפסיכותרפיות פסיכדליות בחומרים אחרים כגון MDMA ו LSD.
יחד עם הדימיון בעקרונות הטיפול לטיפולים פסיכדלים אחרים, קיים עקרון מרכזי שונה בטיפול הפסיכדלי בעזרת קטמין – הדגש הוא על חוויות חוץ גופיות חזקות ולעיתים חוויות המדמות מוות (NDE near death experiences). באופן דומה לחוויות אמיתיות בהם אדם ניצל מוות לחווית NDE יש פוטנציאל ליצור שינויים פסיכולוגיים מרחיקי לכת כאשר נעשית בתיווך טיפולי מתאים.
בפסיכותרפיה פסיכדלית נתמכת-קטמין חוויה סובייקטיבית זו (הידועה גם בכינוי K hole), אליה מגיעים במינונים מותאמים אישית של קטמין, נרתמת לצורך טרנספורמציה עמוקה בנפשו של המטופל בנוגע להתמכרות. מספר מחקרים שנעשו במערב בהתבסס על עבודתו החלוצית של קרופיצקי הדגימו כי קטמין יעיל לגמילה מאלכוהול והרואין בעיקר בהארכת הגמילה וההימנעות במכורים שעברו תהליך גמילה. יתר על כן, קטמין מפחית השתוקקות וצריכת קוקאין במשתמשים שאינם תחת טיפול גמילה. לפסיכותרפיה נתמכת-קטמין יש פוטנציאל גדול להוות פריצת דרך בתחום ההתמכרויות אך יש צורך אקוטי במחקרים קליניים מבוקרים.
חרדה אצל חולים במחלות סופניות
מספר מקרי בוחן של חולי סרטן סופניים (שד ועצמות) עם חרדה לקראת סיום החיים הדגימו יעילות של פסיכותרפיה נתמכת-קטמין בהתמודדות עם המוות והפחתת החרדה. מחסור במחקר בתחום זה מקשה על ההערכת יעילות קטמין לטיפולים מסוג זה.
רגולציה
קטמין מוגדר כסם מסוכן בחוק במרבית מדינות העולם כמו גם בישראל בה הוא נמצא בפקודת הסמים המסוכנים. פסיכיאטרים וחוקרים ברחבי העולם מדגישים שהגדרת קטמין ככזה מונעות פיתוח התערבויות טיפוליות חשובות. יחד עם זאת, בניגוד לחומרים פסיכדליים אחרים מאחר והקטמין משמש בטיפול רפואי באופן נרחב, המעבר שלו להתוויות פסיכיאטריות בעקבות מחקרים נעשית באופן פשוט יחסית לפחות בארה”ב בה שימוש “off label” מותר ברוב התרופות המאושרות ע”י ה FDA.
קיימת ביקורת בעולם הרפואה והמחקר על הקמת “קליניקות קטמין” פרטיות שמוכרות טיפולי קטמין מהירים ללא טיפול פסיכותרפי במחיר מופרז למרות היעדר ראיות מדעיות ברורות ליעילות טיפול זה. לאחרונה נעשה ניסיון לאפיין את השימוש בקטמין ע”י רופאים לטיפול בהפרעות נפש. במחקר נמצא שמספר הולך וגדל של רופאים ממגוון התמחויות שונות (לאו דווקא פסיכיאטריים) ומספר פרוטוקולים שונים מעניקים טיפולים בקטמין. בישראל טיפולים לדיכאון בקטמין ניתנים במסגרות ציבוריות, פרטיות ובמסגרות מחקרים קליניים.
מטרת האתר
לקטמין, כמו לשאר החומרים בהם עוסקת העמותה, אין פטנט רשום לאף חברה מסחרית (לפחות במתן תוך ורידי ופומי) ולכן אין דחיפה טבעית של השוק למחקר וריפוי בעזרתו. למרות זאת, צוותי חוקרים שונים בישראל דוגמת צוותי של בית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב עורכים מחקרים בקטמין לטיפול בדיכאון שפורסמו בכתבי העת המובילים בעולם ועתידים לקדם ריפוי וטיפול בנפגעי נפש בארץ ובעולם. מטרות האתר הן לקדם מחקרים איכותיים ואמינים בנוגע להשפעות קטמין על הפרעות נפש נוספות, לעודד בחינה של פסיכותרפיה נתמכת-קטמין לטיפולים בחרדה ובהתמכרויות ולפעול למען רגולציה בתחום הטיפולי בהתאם לאמת המדעית העדכנית.