תרופות נגד דיכאון וחומרים פסיכדליים

תרופות נגד דיכאון וחומרים פסיכדליים

מאמר זה נלקח מתוך אתר תוכן של העמותה Mind Foundation – כחלק משיתוף פעולה להנגשת מידע וקידום מחקר וטיפול בפסיכדלים.

הצהרת אחריות: לפני שינוי כלשהו בנטילת תרופות נגד דיכאון, על המטופלים להתייעץ עם רופא או פסיכיאטר על מנת למנוע תסמונת גמילה והישנות של הדכאון.

ברוב הניסויים הקליניים האחרונים עם חומרים פסיכדליים (להלן ‘פסיכדלים’) המשתתפים נתבקשו להפסיק ליטול תרופות נגד דיכאון לפני ההרשמה, או לחילופין נדחו מטופלים שנטלו תרופות אלו. באופן דומה, קיימים ריטריטים פסיכדליים המאפשרים השתתפות רק לאלו שאינם נוטלים כיום תרופות נגד דיכאון.

משום שפסיכדלים הראו תוצאות ראשוניות מבטיחות לטיפול בדיכאון מתמשך1,2, עולה לעיתים קרובות דאגה הקשורה לסיכונים האפשריים שטמונים באינטראקציה שבין תרופות נגד דיכאון לחומרים אלו. מאמר זה מבקש לחקור את הנושא ולספק מספר תשובות ראשוניות.

פסיכדלים קלאסיים מוגדרים על ידי יכולתם לפעול כאגוניסטים של קולטני סרוטונין, במיוחד מסוג Serotonin 2A receptor (5HT2AR)3,4. בהתאם לכך, רבות מההשפעות הסובייקטיביות והביולוגיות של פסיכדלים קלאסיים נחסמות לאחר מתן אנטגוניסטים של 5HT2AR כגון קטנסרין5,6. הוכח כי פסיכדלים קלאסיים הינם בטוחים יחסית במסגרת ניסויים קליניים, כאשר תופעות לוואי בולטות הן כאבי ראש קלים, עליות קלות בלחץ הדם וחרדה חריפה. בדרך כלל אף אחת מהן אינה דורשת התערבות רפואית2,7,8. למרות שמנגנוני הפעולה המדויקים והפרמקוקינטיקה של מולקולות אלה אינם מובנים לחלוטין, שני נושאים מסוימים הועלו בכל הנוגע לאינטראקציה שלהם עם תרופות נגד דיכאון: “תסמונת סרוטונין” וירידה בהשפעות פסיכדליות סובייקטיביות.

תסמונת סרוטונין: תרופות נגד דיכאון ופסיכדלים

תסמונת סרוטונין היא תגובה תרופתית שעלולה להיות קטלנית. הינה מתרחשת לרוב כאשר שתי תרכובות המסוגלות להגביר את הפעילות של סרוטונין במוח נלקחות בו זמנית, אך ידוע כי היא עלולה להתרחש גם לאחר נטילת תרכובת אחת בלבד9. סרוטונין מיוצר מחומצת האמינו L-tryptophan והשפעותיו מווסתות על ידי מנגנוני ספיגה- מחדש (re-uptake), לולאות משוב (feedback loops) ואנזימים כמו מונואמין אוקסידאז (monoamine oxidase). סרוטונין פועל על מערכת העצבים הן ברמה המרכזית והן ברמה ההיקפית. במערכת העצבים המרכזית הינו בעל תפקיד במודעות, התנהגות, טונוס השרירים, חום הגוף וכאב. בפריפריה תפקידו לווסת את טונוס כלי הדם, את תפיסת הכאב ואת פעילות הקיבה10. ההשפעות של סרוטונין מתווכות באמצעות 7 סוגי קולטנים (מ- 5HT-1 ל- 5-HT7) ולפחות 14 תת-סוגים3.

תסמונת סרוטונין דווחה בכל קבוצות הגיל וההערכה היא כי זאת מתרחשת בכ- 15% מהאנשים שנטלו מנת יתר של SSRI. אף על פי כן, קשה לשער את השכיחות המדוייקת של תסמונת זו מכיוון שהתסמינים שלה לא ספציפיים וכן בשל חוסר המודעות לגבי תסמונת זו בקרב רופאים. בסקר שנערך נמצא כי 85% מהרופאים לא היו מודעים לקיומה11.

חומרת תסמונת הסרוטונין יכולה לנוע בין קלה למסכנת חיים. הסימפטומים שלה מתוארים לעיתים קרובות כשלישייה קלינית: הפרעות עצביות-שריריות (כגון רעד או היפרטוניות בשרירים המובילות להיפרתרמיה), פעילות יתר של מערכת העצבים האוטונומית (מה שמוביל לעלייה בקצב הלב ולשלשולים) ושינויים במצב הנפשי (כגון מצב רוח נסער או הזיות; ראו איור 1 לסקירה כללית)9.

איור 1: ספקטרום של תסמינים קליניים:  ביטויים של תסמונת הסרוטונין נעים בין קלים למסכני חיים. החצים האנכיים מצביעים על הנקודה המשוערת שבה מופיעים ממצאים קליניים מתחילת ספקטרום המחלה, אם כי לא כל המאפיינים מופיעים תמיד בחולה אחד הסובל מתסמונת סרוטונין. תסמינים חמורים עשויים להסוות ממצאים קליניים אחרים. לדוגמא, יתר לחץ דם בשרירים יכול למסך על רעד והיפר-רפלקסיה9.

הפתופיזיולוגיה המדויקת של תסמונת הסרוטונין אינה מובנת לחלוטין, אך נראה שהיא נובעת מעודף בהעברה עצבית של סרוטונין. היא לא קשורה לרצפטור סרוטונין אחד, למרות שהוצע כי קולטני 5-HT2A תורמים באופן משמעותי להיווצרותה. נראה כי קולטנים אחרים, כמו 5-HT1A , גם עלולים להוביל לתסמונת, כאשר ריכוזי הסרוטונין מגיעים לנקודה שבה כל שאר תת-סוגי הקולטנים רוויים (ראה איור 2 להמחשה)11. נוירוטרנסמיטרים אחרים, כמו נוראדרנלין, עשויים גם הם למלא תפקיד חשוב בתסמונת זו: למשל, עלייה בריכוז הנוראדרנלין של מערכת העצבים המרכזית במהלך תסמונת סרוטונין מתואמת עם תסמינים חמורים יותר11. דופמין יכול להיות מעורב גם הוא, שכן עלייה בהעברה עצבית של דופמין יכולה לגרום בעקיפין לשחרור סרוטונין12-14.

איור 2: מנגנונים של תסמונת סרוטונין: 1) מינונים מוגברים של L-tryptophan מגדילים באופן יחסי את היווצרות 5-hydroxytryptamine (5-HT או serotonin). 2) אמפטמינים ותרופות אחרות מגבירים את שחרור הסרוטונין המאוחסן. 3) עיכוב מטבוליזם של סרוטונין על ידי מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAO) מגדיל את ריכוז ה- 5-HT הקדם-סינפטי. 4) פגיעה בהובלת 5-HT לעצב הקדם-סינפטי על ידי חוסמי ספיגה מגבירה את ריכוז ה- 5-HT הסינפטי. 5) אגוניסטים ישירים לסרוטונין יכולים להפעיל קולטני 5-HT פוסט-סינפטיים. 6) ליתיום מגביר תגובות של קולטים פוסט-סינפטיים. יהלום = חומר חוסם ספיגת 5-HT; עיגול מוצל = 5-HT; כוכב = אגוניסט 5-HT ישיר11.

ברוב המדינות לא מומלץ לרשום יותר מתרופה אחת המשפיעה על מינון הסרוטונין כיוון שהדבר עלול להוביל לתסמונת סרוטונין. כמפורט בטבלה 1, כל תרופה המגבירה העברה עצבית של סרוטונין יכולה להיות מעורבת בפתוגנזה שלו. ברוב המקרים מדובר בתרופות מסוג SSRI או מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI), הנלקחות בו זמנית עם לפחות תרופה אחת אחרת המעלה את רמות הסרוטונין. שילוב של תרופות המגבירות באופן שונה את ההעברה העצבית של הסרוטונין עלול לגרום לתסמונת סרוטונין קשה יותר15.

טבלה 1: תרופות הקשורות לתסמונת סרוטונין9.

אין בנמצא נתונים אמפיריים על האינטראקציה בין פסיכדלים ותרופות נגד דיכאון, ומכך אין עוד מענה האם אינטראקציה זו מעלה את הסיכון לתסמונת סרוטונין. עם זאת, ידוע כי לפסיכדלים יש תכונות אגוניסטיות ל- 5HT2AR, ולכן הם מגבירים את ההעברה העצבית שלהם. לפיכך, מנקודת מבט תרופתית, נראה סביר כי נטילה משותפת של פסיכדלים ותרופות נגד דיכאון סרוטונרגיות עלולה לגרום לתסמונת סרוטונין ולכן קיים סיכון אפשרי בערבוב שלהם.

יתר על כן, חשוב לציין שכמה פסיכדלים, כמו LSD ו- 5-Meo-DMT, עוברים חילוף חומרים על ידי CYP2D616,17, אנזים בכבד המעורב במטבוליזם של חומרים רבים. עם זאת, תרופות מסוג SSRI הן גם סובסטרט וגם מעכב של אנזים זה18. משמעות הדבר היא ש- CYP2D6 פחות זמין למטבוליזם של פסיכדלים וגם של SSRI, מה שמוביל לעלייה בריכוז בדם של חומרים סרוטונרגיים אשר קשורה להתפתחות של תסמונת סרוטונין11.

מסיבה זו מומלץ למזער שימוש בתרופות נגד דיכאון לפני לקיחת חומר פסיכדלי כלשהו. יתרה מכך, משום שהוכח כי מתן חומרים סרוטונרגים חמישה שבועות לאחר הפסקת תרופות SSRI עשוי לגרום לתסמונת סרוטונין11, נראה כי בטוח יותר לחכות לפחות את פרק זמן זה לפני שימוש בחומר פסיכדלי כלשהו.

תרופות נגד דיכאון מטשטשות השפעות פסיכדליות סובייקטיביות

בנוסף לסיכון לתסמונת סרוטונין, ההשפעות הסובייקטיביות של החוויה הפסיכדלית עשויות להשתנות אם משלבים פסיכדלים עם תרופות נגד דיכאון. עדויות אנקדוטליות מצביעות על כך ששימוש אקוטי ב- SSRI, כמו גם שימוש כרוני בתרופות נגד דיכאון טריציקליות, יכולים לשנות את ההשפעות הסובייקטיביות של פסיכדלים. באשר לתרופות טריציקליות, עדות זו יכולה להיות קשורה לרגישות של קולטנים פוסט-סינפטיים ולעלייה ברמות הדופמין, מה שמוביל בעקיפין לעלייה בהעברה העצבית של סרוטונין12–13.

לעומת זאת, הוכח כי מתן כרוני של SSRI או MAOI מקטין את ההשפעות הסובייקטיביות של פסיכדלים. בנוגע ל- SSRI, סיבה אפשרית לכך יכולה להיות שמתן כרוני של תרופות אלו גורם לירידה ברמות קולטני 5HT2AR, מה שעשוי לגרום לרגישות מופחתת לחומרים המשפיעים על קולטנים אלה (כגון פסיכדלים). לכן, ירידה בהשפעות סובייקטיביות עשויה לנבוע מויסות של 5HT2AR. לגבי MAOI, הוכח כי מתן כרוני מפחית את הרגישות של קולטני סרוטונין, מה שיכול גם הוא להסביר את הירידה שנצפתה בהשפעות פסיכדליות סובייקטיביות19,20,21.

המנגנונים המדויקים העומדים בבסיס עיצוב החוויה הפסיכדלית על ידי תרופות נגד דיכאון עדיין אינם ברורים, ודרוש מחקר נוסף על מנת להשיג הבנה טובה יותר. בנוסף, לא ניתן להתעלם מהסיכון לתסמונת סרוטונין עקב ההפחתה בהשפעות הסובייקטיביות של פסיכדלים בעקבות ויסות למטה של 5HT2AR. ספציפית, ייתכן כי תסמונת הסרוטונין תלויה בשיעור קולטני 5-HT תפוסים. לפי הסבר זה ניתן להגיע ביתר קלות לשיעור גבוה של קולטנים תפוסים, כאשר המספר הגלובלי של הקולטנים יורד. יתר על כן, מספר הבדלים בין-אישיים, כגון הבדלים גנטיים באנזימים האחראים על חילוף החומרים של תרופות, יכולים גם הם למלא תפקיד בהופעת תסמונת סרוטונין22.

כמה מחשבות מסכמות

אי אפשר לקבוע בוודאות מה הקשר בין תסמונת סרוטונין לפרמקולוגיה של פסיכדלים. הידע הנוכחי אינו מספיק לצורך הערכה מדויקת של הסיכון, או לגיבוש מודל של עיצוב ההשפעות הסובייקטיביות והפיזיולוגיות הנובעות משילוב של תרופות נגד דיכאון וחומרים פסיכדליים.

בשנים האחרונות לא חלה התקדמות רבה בהבהרת הפתופיזיולוגיה של תסמונת סרוטונין, אך כיוון שאנו משיגים נקודת מבט ברורה יותר של הפרמקולוגיה של פסיכדלים, אנו עשויים לפתח המלצות מדויקות יותר לעבודה קלינית בעתיד.

עם זאת, מבט מקרוב על ההשפעות של תרופות נגד דיכאון נפוצות ושל חומרים פסיכדלים על ההעברה העצבית של סרוטונין מצביע על כך ששילוב זה הוא מסוכן מבחינה פרמקולוגית, וכי סביר מאוד שלא תהיה לו השפעה מועילה מבחינה קלינית. לכן מומלץ לנקוט משנה זהירות כאשר שוקלים ליטול תרופה פסיכדלית בעת שימוש בתרופות נגד דיכאון.

מאמר זה נלקח מתוך אתר תוכן של העמותה Mind Foundation – כחלק משיתוף פעולה להנגשת מידע וקידום מחקר וטיפול בפסיכדלים.

תורגם על ידי עומר עילם, נערך על ידי טל אנגל

:מקור

https://mind-foundation.org/psychedelic-antidepressant-interactions/?lang=he

 

אתר מחקר וריפוי פסיכדלי ישראל מקדם שימוש בחומרים פסיכדלים במסגרת מחקר וטיפולים מבוקרים ומפוקחים עם סט וסטינג מיטיבים. הפרמקולוגיה של חומרים פסיכדלים אינה מובנת במלואה וקיימים סיכונים פיזיים ונפשיים המקושרים בשימוש זה. נטילה של חומרים אלו צריכה להעשות תוך שקילה בכובד ראש של היתרונות והסיכונים ועם סיוע מקצועי 

כתיבת תגובה

סגירת תפריט